科技日報記者 張夢然
在新一期《科學》期刊上,諾貝爾獎得主、美國華盛頓大學的大衛(wèi)·貝克及其團隊發(fā)表了一篇突破性研究論文:他們首次利用人工智能(AI)技術(shù),從零開始設(shè)計了具有復雜活性位點的絲氨酸水解酶。這項成就標志著酶工程領(lǐng)域的一個重要里程碑,表明現(xiàn)在人們有能力設(shè)計出具有天然酶活性的酶,并且這些人工設(shè)計的酶還具備實際應用潛力。
傳統(tǒng)方法在設(shè)計能夠催化特定化學反應的酶時,面臨巨大挑戰(zhàn),主要是因為將活性位點整合到預先存在的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中時,往往會受到結(jié)構(gòu)靈活性和活性位點預組織程度的限制,從而影響催化效率。盡管化學手段可以在一定程度上克服這些問題,但最初計算設(shè)計的酶效率仍遠低于天然酶。
然而,隨著深度學習技術(shù)的發(fā)展,為從頭設(shè)計蛋白質(zhì)提供了可能,尤其是對于那些擁有復雜活性位點的蛋白質(zhì),如絲氨酸水解酶——這是已知最大的一類酶家族之一。貝克團隊此次引入了一種名為PLACER(蛋白質(zhì)—配體原子構(gòu)象集合再現(xiàn))的新型機器學習網(wǎng)絡,該網(wǎng)絡通過分析蛋白質(zhì)骨架、氨基酸特性和結(jié)合分子的化學結(jié)構(gòu),來預測酶活性位點的精確原子排列。
團隊采用了名為RFdiffusion的技術(shù)來創(chuàng)建含有復雜催化位點的蛋白質(zhì),并使用PLACER評估這些蛋白質(zhì)的活性位點組織情況。最終,他們成功設(shè)計出了功能性絲氨酸水解酶,這些酶僅需最小化的活性位點規(guī)范就能有效地催化酯水解反應。此外,這種方法還在低通量篩選過程中發(fā)現(xiàn)了5種全新的酶折疊方式,這些方式不同于任何已知的天然絲氨酸水解酶中的折疊,極大地擴展了這一古老酶家族的結(jié)構(gòu)多樣性。
這項研究不僅代表了從頭設(shè)計酶的重大進步,也為開發(fā)更高效的催化劑開辟了新途徑,同時對理解和擴展酶的功能性具有重要意義。
總編輯圈點:
在生命科學領(lǐng)域,人工智能正為蛋白酶設(shè)計帶來變革性突破。蛋白酶的設(shè)計通常需要精確控制氨基酸序列和三維結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)的蛋白酶設(shè)計依賴大量的實驗試錯,既耗時又成本高昂。而人工智能憑借強大的算法和數(shù)據(jù)處理能力,能夠快速分析海量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能數(shù)據(jù),并預測氨基酸序列如何折疊成三維結(jié)構(gòu)。人工智能設(shè)計蛋白酶不僅顯著提升了設(shè)計效率,而且有助于發(fā)現(xiàn)和設(shè)計全新的蛋白酶,為生命科學領(lǐng)域的研發(fā)創(chuàng)新注入新活力。