王嚴(yán) 科技日?qǐng)?bào)記者 代小佩

記者13日從中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）獲悉，該機(jī)構(gòu)研究員張曉榮和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所副研究員馬元武研究發(fā)現(xiàn)，線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）缺陷可能是導(dǎo)致散發(fā)性漸凍癥發(fā)病的重要原因，這為漸凍癥治療提供了新靶點(diǎn)和思路。相關(guān)研究論文近日發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學(xué)》。

漸凍癥又稱肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），是一種致命的神經(jīng)退行性疾病。該疾病以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性退化和死亡為特征。通常，漸凍癥患者會(huì)逐漸喪失肌肉控制能力，進(jìn)而出現(xiàn)肌肉萎縮、癱瘓，最終因呼吸衰竭而死亡。

漸凍癥分為家族性漸凍癥和散發(fā)性漸凍癥兩類，其中，散發(fā)性漸凍癥占漸凍癥所有病例的約90%。近年來，學(xué)術(shù)界對(duì)漸凍癥的研究不斷深入，但漸凍癥的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

早期研究發(fā)現(xiàn)，約一半的散發(fā)性漸凍癥患者存在線粒體DNA編碼的CIV亞基突變。CIV是線粒體呼吸鏈中的關(guān)鍵復(fù)合體，負(fù)責(zé)細(xì)胞的能量代謝。對(duì)漸凍癥患者大腦運(yùn)動(dòng)皮層組織分析的結(jié)果顯示，這些患者存在嚴(yán)重的CIV缺陷。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)果也顯示，CIV高表達(dá)的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，這也提示CIV缺陷可能是漸凍癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證，上述研究團(tuán)隊(duì)利用線粒體DNA編輯技術(shù)，在大鼠神經(jīng)元中引入CIV亞基的突變，成功構(gòu)建了大鼠神經(jīng)元特異性CIV缺陷模型。

基于這一模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了CIV缺陷引發(fā)的多層面病理變化，包括患者生存期顯著縮短、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元顯著丟失、神經(jīng)肌肉接頭顯著退化與肌肉萎縮，以及神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和突觸可塑性相關(guān)基因異常表達(dá)等。這些變化證實(shí)，CIV缺陷在漸凍癥發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

論文通訊作者張曉榮研究員表示，這項(xiàng)研究為漸凍癥治療提供了新靶點(diǎn)和思路，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了線粒體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要性。

“線粒體功能障礙不僅與漸凍癥相關(guān)，還可能涉及帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病?！睆垥詷s說，“因此，深入研究線粒體在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制，有利于更好地理解這些疾病的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而提供更好的治療策略?！?/p>